Домра широко применялась скоморохами на Руси в XVI—XVII веках как сольный и ансамблевый («басистая» домра) инструмент, но начиная с XVII века, после выхода ряда церковных и государственных указов (один из них 1648 года царя Алексея Михайловича «Об исправлении нравов и уничтожении суеверий»), согласно которым скоморошество подвергалось гонениям, инструмент не использовался. С исчезновением скоморохов исчезла и домра.
Современный облик домра обрела в 1896 году, после реконструкции В. В. Андреевым вятской балалайки. На основе этого инструмента, в 1896—98 годах, мастерами-художниками Ф. С. Пасербским, С. И. Налимовым, Н. П. Фоминым, П. П. Каркиным, было создано семейство оркестровых домр, ставших основой Великорусского оркестра им. В. В. Андреева. В 1908 году, по инициативе дирижёра Г. П. Любимова, вместе с мастером С. Ф. Буровым, была разработана группа четырёхструнных домр.
Домра имеется почти в каждом клубе и Доме культуры, входит в состав домашних и школьных ансамблей. В музыкальных учебных заведениях – детских музыкальных школах, училищах и даже консерваториях – имеются классы по обучению игры на домре.
Широко известны имена лучших домристов – виртуозов таких, как
В. Яковлев, А. Цыганков, В. Круглов из Москвы, Т. Вольская из Екатеринбурга, Б. Михеев из Харькова, В. Ивко, С. Мусафина, И. Гореева, М. Уляшкин и другие.